С появата на новия коронавирус, който причинява болестта COVID-19, всички ние ежедневно чуваме нови медицински термини. И някои от тях са толкова сложни, че е необходимо да бъдат обяснени от компетентни лекари на разбираем за нас език. Един от тези термини е „цитокинова буря”. Звучи малко страшно и в известна степен наистина е така. Този термин описва събитие, което се случва в имунната система в отговор на различни обстоятелства, включително инфекции като COVID-19. Той не е нов за медицинската наука, но доби популярност покрай актуалните теми свързани с коронавирусите и тяхното действие в човешкия организъм.

Какво представляват цитокините

Цитокините са клас сигнални протеини. Тези протеини се освобождават от много видове клетки, за да инициират или регулират цял набор от функции, като възпаление, растеж, възстановяване на тъканите и много аспекти на имунната система.

От историческа гледна точка цитокиновата буря преди е била причислявана за грипоподобен синдром, който се е появил след системни инфекции като сепсис и при някои други терапии. Инфекцията с Yersinia pestis (грам-негативна бактерия причиняваща болестта чума) е довела до големи пандемии и задейства алвеоларните макрофаги да произвеждат прекомерни количества цитокини, което води до цитокинова буря.

Нито една дефиниция на цитокинова буря или синдром на освобождаване на цитокини не е общоприета и има разногласия относно това как тези нарушения се различават от съответния възпалителен отговор. 

Въпреки че цитокиновата буря е лесна за идентифициране при разстройства с повишени нива на цитокини при липса на патогени, границата между нормален и нерегулиран отговор на тежка инфекция е неясна. Особено като се има предвид, че някои цитокини могат да бъдат както полезни за контролиране на инфекция, така и вредни за гостоприемника. 

Взаимозависимостта на тези възпалителни медиатори допълнително усложнява разграничението между нормален и нерегулиран отговор. Поради тази и други причини, компетентната лекарска оценка и диагноза са от първостепенно значение за здравето, а материали като този са само с информативен характер и не са основа за самодиагностициране.

Да се върнем на основния въпрос, който разглеждаме днес, а именно:

Какво обикновено правят цитокините в тялото

Въпреки че цитокините регулират буквално стотици телесни процеси, в имунната система те са от решаващо значение за регулиране на възпалението и направляване на това как тялото реагира на вирусна инфекция. При нормални обстоятелства, когато сте изложени на вирусна инфекция, когато вирусът навлезе в клетките ги кара да освобождават цитокини, наречени ранни възпалителни медиатори. Тези цитокини призовават вашите имунни клетки към действие.

Тези имунни клетки - макрофаги и естествени клетки-убийци - освобождават собствени цитокини, които насочват имунната система към борба с инфекцията. Те от своя страна сигнализират други клетки, които произвеждат антитела (В клетки), така че тялото ви да се противопостави по-ефективно в борбата с инфекция в бъдеще.

По пътя някои от тези цитокини могат да създадат дискомфорт - повишават телесната температура, причиняват възпаление, насърчават производството и отделянето на мукус от тялото и други. Но всичко това е с едничката крайна цел да ви защитят и да ви върнат вашето здраве.

След като свършат работата си, цитокините се разграждат много бързо , което също е много важно. Ако останат наоколо твърде дълго (а понякога и го правят), те могат бързо да се превърнат от полезни във вредни за вас и вашите органи.

Патофизиологични особености на цитокиновата буря

Възпалението включва набор от биологични механизми, които са се развили в многоклетъчните организми, за да удържат инвазивните патогени и да се справят с уврежданията чрез активиране на вродени и адаптивни имунни реакции. 

Очаква се имунната система да разпознава чужди нашественици, да реагира пропорционално на тежестта на патогена и след това да се върне към хомеостазата – вътрешното балансирано състояние на организма. 

Този отговор изисква баланс между достатъчно производство на цитокини за елиминиране на патогена и избягване на хипервъзпалителен отговор, при който изобилието от цитокини причинява клинично значими странични щети. 

Цитокините играят ключова роля в координирането на антимикробните ефекторни клетки и осигуряването на регулаторни сигнали, които насочват, усилват и разрешават имунния отговор. Цитокините имат кратък полуживот, което обикновено им пречи да имат ефект извън лимфоидната тъкан и местата на възпаление. 

Въпреки че обикновено се счита за патологично, може да е необходимо продължително производство на цитокини, което води до повишени нива на циркулация, за да се контролират по подходящ начин някои разпространени инфекции. При повишени нива цитокините могат да имат системни ефекти и да причиняват съпътстващо увреждане на жизненоважни органи.

Имунната хиперактивация при цитокинова буря може да възникне в резултат на:

• неподходящо задействане или засичане на опасност, с отговор, иницииран в отсъствие на патоген; 
• при неподходяща или неефективна амплитуда на отговора, включваща прекомерно ефекторно активиране на имунните клетки; 
• при огромна тежест на патогена (например при сепсис или COVID-19)
• при неконтролирани инфекции и продължително имунно активиране (например  при инфекция с вируса на Епщайн-Бар); 
• при неуспешен имунен отговор и възпрепятстване на връщането към хомеостаза.

Във всяко от тези състояния има отказ на механизми за отрицателна обратна връзка, които имат за цел да предотвратят хиперинфламация (състояние, което се характеризира с повишени проинфламаторни цитокини, повишена честота на шок и по-висока смъртност) и свръхпродукция на възпалителни цитокини и разтворими медиатори. Прекомерното производство на цитокини води до хиперинфламация и полиорганна недостатъчност. Регулаторните клетъчни типове, рецепторите за примамки за провъзпалителни цитокини като IL1RA и противовъзпалителните цитокини като интерлевкин-10 са важни за антагонизиране на популациите от възпалителни клетки и предотвратяване на имунната хиперактивност.

За да идентифицира цитокинова буря, то трябва да са налице следните три критерия:

• повишени нива на циркулиращ цитокин
• остри системни възпалителни симптоми и или вторична органна дисфункция (често бъбречна, чернодробна или белодробна) поради възпаление извън това, което може да се отдаде на нормален отговор на патоген (ако присъства патоген)
• някаква цитокинова двигателна дисфункция (ако няма патоген).

Дали някои индивиди са по-податливи на цитокиновата буря

Тъй като знаем, че хората не са еднакви, разумно е да попитаме: „На кого може да се случи това?“ Изследователите са започнали да идентифицират определени генетични маркери, които могат да направят някои индивиди по-податливи на цитокинова буря от други, но вероятно ще мине известно време, преди да има тест и единодушни критерии за определяне на това.

Други предразполагащи фактори, като затлъстяване и диабет, също могат да допринесат за развитие на цитокинова буря, което може да доведе до по-високи нива на хоспитализация и смърт при тези индивиди.

Covid-19 - асоциирана цитокинова буря

COVID-19, причинен от SARS-CoV-2, се характеризира с хетерогенни симптоми, вариращи от лека умора до животозастрашаваща пневмония, цитокинова буря и полиорганна недостатъчност. Цитокинова буря се съобщава и при пациенти с ТОРС и е свързана с лоши резултати. 

Въпреки че механизмите на белодробно увреждане и полиорганна недостатъчност в COVID-19 продължават да бъдат проучвани, поне 10 доклада за хемофагоцитоза и повишени нива на цитокини - както и благоприятни ефекти от имуносупресори - при засегнатите пациенти предполагат, че цитокиновата буря допринася за патогенезата на COVID-19.

Серумните нива на цитокини, които са повишени при пациенти с COVID-19-асоциирана цитокинова буря, включват интерлевкин-1β, интерлевкин-6, IP-10, TNF, интерферон-γ, макрофагичен възпалителен протеин (MIP) 1α и 1β и VEGF.

По-високите нива на интерлевкин-6 са силно свързани с по-кратката преживяемост. При боледуване от COVID-19 се увеличават относителните честоти на циркулиращите активирани CD4 + и CD8 + Т клетки и плазмобластите. 

В допълнение към повишените системни нива на цитокини и активираните имунни клетки, няколко клинични и лабораторни аномалии, като повишени нива на CRP и d-димер, хипоалбуминемия, бъбречна дисфункция, също се наблюдават при COVID-19. Те са характерни и при други заболявания протичащи с цитокинова буря. Установено е, че резултатите от лабораторните тестове, отразяващи хиперинфламация и увреждане на тъканите, сочат към влошаване на резултатите при COVID-19.

Как се овладява цитокиновата буря

Общата стратегия за лечение на цитокиновата буря е насочена към поддържане на критичната функция на органите, контрол на основното заболяване и елиминиране на тригерите, причиняващи ненормално активиране на имунната система. Може да се приложат още целенасочена имуномодулация или неспецифична имуносупресия за ограничаване на съпътстващото увреждане на имунната система. 

Използвани ресурси

1. Mishra K, P, Singh A, K, Singh S, B:
2. Hyperinflammation and Immune Response Generation in COVID-19
3. Neuroimmunomodulation 202010.1159/000513198
4. Immune responses and immunity to SARS-CoV-2, European Centre for Disease Prevention and Control https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/latest-evidence/immune-responses
5. What we know about the COVID-19 immune response, THE LATEST ON COVID-19 IMMUNITY & THE CURRENT GLOBAL SITUATION, https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk-comms-updates/update-34-immunity-2nd.pdf?sfvrsn=8a488cb6_2
6. The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far, Dina Ragab1, Haitham Salah Eldin, Mohamed Taeimah, Rasha Khattab and Ramy Salem Front. Immunol., 16 June 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01446
7. Nigrovic PACOVID-19 cytokine storm: what is in a name?Annals of the Rheumatic Diseases 2021;80:3-5.
8. Hariharan A, Hakeem AR, Radhakrishnan S, Reddy MS, Rela M. The Role and Therapeutic Potential of NF-kappa-B Pathway in Severe COVID-19 Patients. Inflammopharmacology. 2020 Nov 7:1–10. doi: 10.1007/s10787-020-00773-9. Epub ahead of print. PMID: 33159646; PMCID: PMC7648206.
9. Shibabaw T. Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment Strategy. J Inflamm Res. 2020 Oct 6;13:673-680. doi: 10.2147/JIR.S278335. PMID: 33116747; PMCID: PMC7547786.
10. Zhao Z, Wei Y, Tao C. An enlightening role for cytokine storm in coronavirus infection [published online ahead of print, 2020 Oct 23]. Clin Immunol. 2020;222:108615. doi:10.1016/j.clim.2020.108615